glaxo chief our drugs

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INDEPENDENT号5348 月曜日2003年12月8日60P

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　Glaxo chief: Our drugs do not work on most patients

グラクソチーフ：私たちの薬が動作しない

ほとんどの患者で

PDFファイル

　
http://www.researchrounds.com/newfiles/GS_II_02_Fletcher_Pharmacogenomics.pdf

GSKは女の子をモルモットとしてHPVワクチンをテストした

通常の処方薬

取るほとんどの人では動作しません
それらの、英国のある上級幹部

最大の製薬会社が認めている。
アレンローゼズ、遺伝学の世界的なvicepresidentで
グラクソスミスクライン（GSK）は、述べて少ない
患者の半数は、いくつかの処方よりも、
ほとんどのEX -哀愁を秘めた薬剤の実際
それらから利益を得。

それは麻薬の中公然の秘密です。
その製品のほとんどがあることを業界
ほとんどの患者で効果がないが、これは
初めてこのようなシニア薬
会社員は、公共の行っている。
彼のコメントは日それの後に来る

NHSの薬剤の法案が持つ浮上
3つでほぼ50％急騰した
年、£ 23億年で上昇へ
ポンド72億の納税者への年間コスト。
GSKは、それが持っていた先週発表
下で20以上の新薬
各稼ぐことができる開発
同社は、最高US $ 10億（£ 600メートル）へ
年。

博士バラ、学術的遺伝学者
北のデューク大学から
キャロライナは、最近の科学で講演
彼が引用したロンドンでの会合
どれだけ異なるクラス上の数字
薬物の仕事の。アルツハイマー病の薬
内の1つよりも少ないの疾患の仕事
人の患者、一方、癌治療薬
の四半期にのみ有効です
患者。偏頭痛のための薬、
で骨粗しょう症、および関節炎の仕事
患者の半数程度、彼は言った。ほとんどの
薬は2人に1未満で働く

STEVE CONNOR BY
サイエンスエディター
主に受信者のための患者、
を妨げる遺伝子を運ぶ
薬は、彼は言った。 "圧倒的多数
90％以上 - - のみ薬の
の30％または50で動作
人々は、"博士のバラは言った。 "私はできないでしょう
ほとんどの薬が動作しないと言う...
市場の仕事でそこに薬物、
しかし、彼らは皆に動作しません。"

一部の業界アナリストは述べて博士
バラ"のコメントはを連想させるでした
ジェラルドラトナー、1991失言
有名な彼を言ったジュエリーボス
ハイストリートショップが成功した
彼らは、"合計がらくた"を販売しているため。しかし
他の人は、博士のバラにふさわしいと考えています
薬に知られているlittlepublicised事実について正直であることのためのクレジット
長年の業界。

"バラは賢い男だと何彼
公衆を驚かせるだろうと言っていますが、
ではない彼の同僚は、"一つの業界
科学者は言った。 "彼はのパイオニアです。
医薬品事業内の新しい文化
誰がためにテストするための遺伝子を使用してに基づいて
特定の薬剤の恩恵を受けることができます。"
博士バラは手ごわい評価を得ています

"薬理ゲノム学"の分野において、
人類遺伝学の応用に
医薬品開発、および彼のコメント
作成する試みとして見ることができます
業界では、その将来がにかかっていることを認識
に薬をターゲットにできることです
患者の数が少ない
特定の遺伝子。アイデアは特定することです
"応答者" - 利益を人々
シンプルで - 薬から
なくすことができる安価な遺伝子検査
かもしれない、これらの非応答
別の薬剤の恩恵を受ける。

これはマーケティングに反する
依存している業界内の文化
に可能な限り多くの薬物を販売する上で
患者の広い数、
ほとんどのGSK一つにした文化
収益性の高い製薬企業、
しかしこれはまた、薬物のほとんどを意味する
役に立たないせいぜいであり、さらにはおそらく
危険な、多くの患者のために。
博士バラは言った治療の医師
患者は日常的に1つがと言うトライアル- anderrorのアプローチを適用

薬は常にある動作しない
別の。 "私は誰もがそれを持っていると思う
彼らの経験、複数の薬剤
またはそれらの腰痛のために使用されている
でも、"彼は言った。
"それは彼らの経験でだが、彼ら
かなり、なぜ理解していない。市販
彼らが持っているので、理由が理由です。
効果の異なる感受性
その薬剤のとその遺伝だ。
医療のために支払うものでもない
ケアも患者は、薬はになりたい
効果がないと規定
受信者。薬理遺伝学は持っています
の約束または多くを削除

不確実性。"
さらにレポート、ページ18から19
主要な記事、ページ30Therapeutic奏効率
COX - 2 =シクロオキシゲナーゼ-2、NSAID =非ステロイド性抗炎症薬、SSRI =選択的セロトニン再取り込み阻害剤。
1。 Lazarou J、ら。 JAMA。 1998; 279:1200-1205。
統合失調症様々な25から75
200万入院
患者/大手6日までyを第四
米国における死因

1994年に米国
1
主要な薬物毒性各種
片頭痛のトリプタン系薬、非ステロイド性抗炎症薬、ergots 40から70
関節炎の非ステロイド性抗炎症薬、COX - 2阻害剤、その他50から80
糖尿病スルホニル尿素、その他25から50
うつ病のSSRI、三環系、その他60から80
00から30まで様々な固形がん
喘息β-アゴニスト、その他25から60
レスポンスの病気薬のクラスレート（％）ジョンソンJA。動向ジュネ。 2003; 19:660-666。

ファーマコゲノミクスの臨床的可能性
の増加予測
毒性のリスク
用量を減らすか
別の薬剤を使用

3。
良い予測
への応答
テスト薬
1。

悪い予測または
無応答
別の薬を使用してください
2.History
？特定の有害反応の観察から始まった
標準的な薬物投与を受けている患者

主に黒系アメリカ人の第二次世界大戦の兵士のプリマキン溶血

•G6PD欠損症（Science. 1956; 124:484）

イソニアジド神経障害

•スローacetylators（N -アセチル- 2）
（アムレブTuberc 1954; 70:266）

スキサメトニウム遷延性無呼吸

•プラズマコリンエステラーゼ異常
（Lancet. 1956; 211:576）

デブリソキンから生命を脅かす低血圧

•CYP2D6欠損症（Lancet. 1977; 2:584-586）
1。ら、AS Alving。科学。 1956; 124:484-485、2。ヒューズHB、ら。午前レブTuberc。
1954、70:266-273、3。ランセット。 1956; 211:576 4。マハグブA、ら。ランセット。 1977 2:584-586定義。
？薬理遺伝学

薬物の吸収に関係する離散的遺伝形質
と処分だけでなく、応答
？薬理ゲノミクス

ゲノムワイドなSNPスキャンの応用と

遺伝子発現解析（からの情報
その影響力の変化を研究するために全ゲノム）
薬物作用（反応、新たな創薬ターゲット、など）
SNP =一塩基polymorphism.Geneticバリアント
？突然変異：まれなDNAの変異（人口の<1％）
？多型：一般的なDNAの変異
（人口の> 1％）
塩基置換、欠失または挿入
最も一般的には、SNPのです。
コード領域または非コードでもよい
アミノ酸（非同義）かどうかを（同義）アルター
機能またはタンパク質の発現レベルを変更することがあります

C / C C / APharmacokinetic変動
？重要な原則：同じ投与量は同じを生成しない
患者間に起因する患者の間で濃度
吸収、分布、代謝の違いと

排泄
？薬物動態学的変動性を誇張する要因

薬物 - 食物相互作用
薬物相互作用
酵素の誘導/阻害
変質GI、腎機能及び肝機能
妊娠
薬物動態の性差
pharmacokineticsGeneticsと治療における遺伝的差異
？薬理遺伝学/薬理ゲノミクス
を説明しうる遺伝的相関関係を識別
間の薬理学的応答の違い

個人
•メタボノミクス
•トキシコゲノミクス
？予測医学
病気への素因のため、遺伝子検査や
治療的介入に対する反応の変化
•"で右用量で右薬による治療

右患者"ファーマコゲノミクス
ジョンソンJAから変更。動向ジュネ。 2003; 19:660-666。
代謝
酵素
目標
•ホスト
•病原体
トランスポーター
薬物動態薬力学
の変動
有効性および/またはToxicityPhase 1
薬物代謝酵素
拡張=活性に影響を及ぼす遺伝子多型を知られている。
多型は、すべて（？）酵素に存在する。
ウィルソンJFら。ナットジュネ。 2001;。29:265-269カローW.の薬理遺伝学。ニューヨーク、NY：マルセルデッカー、2001。
の毎日の線量の要件
ノルトリプチリン
0
20
40
60
80
100
患者数

500≈300 150〜100 20〜10
毎日のノルトリプチリンの用量（mg /日）
CYP2D6悪い
代謝
CYP2D6"正常な"
代謝
CYP2D6 ultrametabolizersボリコナゾールとファーマコゲノミクス
？ CYP2C19は大幅の代謝に関与している
ボリコナゾール

？貧しい代謝者は4倍以上、平均して、持っている
ボリコナゾールの曝露（AUCτ）

プア代謝：15％ - アジアの人口の20％と
3％ - 白人と黒人の5％
？最も頻繁に起きた有害事象は、視覚障害であった
発熱、発疹、嘔吐、吐き気、下痢、頭痛、
敗血症、末梢浮腫、腹痛と
呼吸障害

？ 10臨床試験は、間に正の関連を識別
血漿中ボリコナゾール濃度と両方肝臓の割合
機能検査の異常や視覚障害
ボリコナゾール（Vfend）添付文書、12月23日2003.Pharmacogenomics
代謝
酵素
目標
•ホスト
•病原体
トランスポーター
薬物動態薬力学
の変動
有効性および/または毒性
ジョンソンJAから変更。動向ジュネ。 2003; 19:660-666におけるP -糖タンパク質の役割（PGP）。
薬物の吸収と分布

？メンバー、MDR1遺伝子によってコードさ
ATP -結合カセットファミリーの
膜トランスポーターの
？血液脳関門、腸で発見
リンパ球、腎尿細管、等
？主な機能は、細胞の流出です。
基質は、から細胞を保護
生体異物
？ 2個のSNPが同定さ：
3435C -> T（同義）と
2677G -> T（非同義）;
3435は、連鎖不平衡にある
2677年と
？ SNPは減少に関連付けられています
Pgpの機能、ものの結果
変数です。
細胞外Pgpの
薬
IntracellularSaitoh A、ら。エイズ。 2005; 19:371-380。
ネルフィナビルのトラフレベル、HIV RNA
応答とPgpの多型
C / C（N = 30）C / T（N = 32）
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
ネルフィナビルC8H（mg / L）を
P = 0.02
0
20
40
60
80
100
％<週8の400インプレッション
59パーセント91パーセント
P = 0.004
C / C（N = 29）C / T（N = 32）ファーマコゲノミクス
代謝
酵素
目標
•ホスト
•病原体
トランスポーター
薬物動態薬力学
の変動
有効性および/または毒性
ジョンソンJAから変更。動向ジュネ。 2003; 19:660-666協会CYP2C9の間。
遺伝的変異とワルファリン療法の*
東MK、ら。 JAMA。 2002; 287:1690-1698。
0
1
2
3
4
5
6

1 / * 1 * 1 / * 2 * 1 / * 3 * 2 / * 2 * 2 / * 3 * 3 / * 3

毎日の投与量（mg）を意味する
3.94
CYPの変種があった
出血のリスク増加
出血イベントまでの時間
0.65
CYPの亜種は、より長い時間を過ごしました
安定した投与量を達成する
安定した投与までの時間
上VKORC1ハプロタイプのハザード比の効果を見つけるエンドポイント

ワルファリン投与量*
？ビタミンKエポキシド還元酵素複合体1（VKORC1）は、還元型ビタミンKをリサイクル
凝固因子II（プロトロンビン）、VII、IXとXの合成に必須
？ VKORC1遺伝子は、プライマリワルファリン感受性の成分を符号化し、
多型が薬物動態に影響を及ぼすことが発見されている
ワルファリンに対する反応
Rieder MJ、ら。 N ENGL Jメッド。 2005; 352:2285-2293。
一次人口
†

/ / B B / B
すべての患者
0
2
4
6
8
ワルファリン投与量（mg /日）を意味する
†

患者

野生型CYP2C9
患者
バリアント型（Variant）CYP2C9
/ AA / BB / BA / AA / BB / BHLA =ヒト白血球抗原、OR =オッズ比。
Mallal S、ら。ランセット。 2002; 359:727-732。
アバカビル過敏症とHLA
多型
HLA - B 5701 14（78％）4（2％）117
HLA - DR7、HLA - DQ3 13（72％）6（3％）73
13（72％）0（0％）822
HLA - B 5701
HLA - DR7、HLA - DQ3
OR
アバカビル
トレラント
アバカビル
アバカビルのテストをHypersensitivePatch

過敏症
よるHLA - B * 5701のプレゼンス
パッチテストに
パッチテストに
1％と10％のアバカビル
フィリップスE、ら。 HIV臨床薬理、リスボンでの第7回国際Wkshp年4月20、ファーマコゲノミクスの2006.Rules
？人口
？電源を
？関連性の強さ
？用量反応
？生物学的plausibilityEFV、中枢神経系の症状とCYP2B6
ハースDW、ら。エイズ。 2004; 18:2391-2400。
すべての被験者
CYP2B6遺伝子型
エファビレンツAUC0 - 24
（μgのH / mL）を
T / T
G / T
G / G
G / G 83 77 74 75 69
G / T 60 59 52 50 47
T / T 14 14 14 14 14

10
5
0
5
10
15
0 4 8 12 16 20 24
時間（週）
症状スコア
（ベースラインからの変化）
0
50
100
150
200
250
GG GT TT
P = 0.036
P = 0.76

すべての被験者
EuropeanAmericans
AfricanAmericans
エファビレンツの濃度と
CYP2B6の遺伝子多型
ハースDW、ら。エイズ。 2004; 18:2391-2400。
CYP2B6 G516Tの遺伝子型
エファビレンツAUC0 - 24
（μgのH / mL）を
0
50
100
150
200
250
GG GT TT GG GT TT GG GT TTFellay J、ら。ランセット。 2002; 359:30-36。

P -糖タンパク質の多型（3435 C / T）
エファビレンツコンクとCD4レスポンス
エファビレンツ
0
25
50
75
100
TT CT CC
血漿中薬物濃度、％
ヶ月
300
200
100
0
CD4の増加
セルのカウント
（cells/mm3
）
257
165
121
0 1 3 6
TT（N = 22）
CT（N = 54）
CC（N = 20）薬理遺伝学：
研究から臨床実習へ
候補遺伝子の配列変化
in vitroでの機能テストで
概念実証の臨床試験
対象集団の臨床試験

臨床試験
ジョンソンJAから変更。動向ジュネ。 2003; 19:660-666要約。
？ファーマコゲノミクスの分野は急速に進化しています
？に対する最善の戦略や方法はありません。
薬理ゲノム学的発見や検証
？薬理ゲノム学的アプローチは可能性を秘めている
深い臨床的利点を提供するために、
しかし、これは保証されていません
？最終的に薬理アッセイをもたらすために
臨床実践に、研究の慎重な設計がなります
応用技術よりも重要である

正義は麻薬戦争でもありません
There's No Justice in the War on Drugs

http://us.battle.net/wow/en/forum/topic/1253376211

ワクチン副作用情報 I thank an unknown cooperator.